Montecompatri occupa il luogo dove sorgeva l'antica Labicum al centro di un sistema insediativo formato anche dal Labicum Quintanense, posto più a valle nell'attuale sito di Colonna, e dalla Rocca Labicana che sorgeva nel vicino Monte Salomone. Può ritenersi che il nome dell'insediamento di mons compatrum derivi da compitum, ossia punto d'incontro presso questo luogo delle vie provenienti dalla Labicana e dalla Latina. Sulle rovine dell'antica Labicanum, rimaste in stato di abbandono per secoli, si formò una comunità composta dalle popolazioni provenienti dalla vicina Tuscolo, scampate alla distruzione della città avvenuta nel 1191 ad opera dei Romani. Nei secoli XIII e XIV il borgo entrò a far parte dei domini degli Annibaldi, potenti Signori di Molara. Secondo fonti storiche infatti, nel 1226 il cardinale Riccardo Annibaldi, signore di Montecompatri, accompagnò Carlo D'Angiò nella guerra contro Manfredi e, in una Bolla del 1301 il Castello di Montecompatri risulta tra i feudi della famiglia Annibaldi.
Dopo una fugace signoria del Tribuno Cola di Rienzo, l'insediamento passa sotto il controllo di Giordano Colonna a cui viene ceduto dalla Camera Apostolica con atto del 1423. Dopo la morte di Papa Martino V (1431) il castello viene recuperato dalla Santa Sede per essere assegnato dal Pontefice Sisto IV al Monastero di Santo Spirito in Sassia (1482). Nel 1484 torna ai Colonna che da questo momento lo controllano, pur nelle alterne vicende che di volta in volta li vedono coinvolti nelle lotte fra famiglie baronali e Papato, per quasi un secolo, quando il Cardinale Marco Altemps acquista l'insediamento. In questo periodo il paese subisce uno sviluppo delle sue strutture edilizie ed economiche, destinato a subire un ulteriore incremento a partire dal 1613, quando i beni dell'Altemps vengono acquistati dal Cardinale Scipione Borghese. La Signoria dei Borghese infatti, ha lasciato notevoli tracce nelle strutture del centro abitato e del suo territorio. L'insediamento resta sotto il loro controllo in modo continuativo fino a quando, nel periodo napoleonico, entra a far parte del Dipartimento del Tevere. Nessun evento particolare caratterizza le vicende successive dell'insediamento, fino a quando, in seguito ai provvedimenti amministrativi del 1874 si costituisce in Comune.